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29 aprile 2013

Lotta al Cancro della Prostata con la “medicina di precisione” all’Università di Trento

Università degli Studi di TRENTO – Medicina di precisione e nuove frontiere della ricerca per la Lotta al Cancro della Prostata. Il sequenziamento di 57 genomi del cancro della prostata dimostra che il tumore acquista un forte vantaggio grazie alla frammentazione improvvisa e alla riorganizzazione coordinata del DNA su larga scala. Harvard Medical School, Weill Cornell Medical College, Broad Institute del MIT e Università di Trento (Francesca Demichelis del CIBIO) autori insieme dell’articolo uscito sulla prestigiosa rivista scientifica “Cell”. Quattrone: «A Trento la prima esperienza italiana di Precision Medicine»

La lotta al cancro della prostata ha una nuova, potente freccia al suo arco. Un gruppo di ricercatori italo-americani ha scoperto il modo di misurare e mappare le cellule tumorali di un paziente, il loro numero, la collocazione e il diverso stadio di sviluppo e mutazione, affrontando quello che è uno dei problemi su cui la ricerca mondiale in campo oncologico si sta concentrando: la forte eterogeneità dei tumori. Le cellule tumorali, infatti, anche all’interno dello stesso paziente, possono variare moltissimo tra loro e, di conseguenza, avere reazioni del tutto diverse alle terapie. Se alcune cellule vengono infatti aggredite e debellate con le cure standard, altre possono invece essere refrattarie e addirittura guadagnare spazio, estendendosi e moltiplicandosi nell’organismo. Ecco perché ricostruire la mappa, unica ed irripetibile, delle cellule malate di ciascun paziente è un obiettivo fondamentale della ricerca medica. Il nuovo metodo  computazionale per la Lotta al Cancro della Prostata è stato sviluppato a Trento, basato sull’analisi del genoma, permetterà di offrire informazioni mai avute prima sulle condizioni e lo stato di sviluppo delle cellule tumorali del singolo paziente, aiutando così l’oncologo ad intervenire mirando al bersaglio, ad esempio con un mix o un dosaggio personalizzato di farmaci. Una procedura utile non soltanto in caso di malattie avanzate, ma anche già nella prima fase della terapia.

La scoperta, pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica “Cell”, è opera di un gruppo di scienziati, coordinati dai ricercatori dell’Università di Trento (Centro per la Biologia Integrata – CIBIO), del Weill Cornell Medical College (la scuola medica dell’Università Cornell di New York), del Broad Institute del MIT e di Harvard. Francesca Demichelis, ricercatrice del CIBIO e visiting assistant professor di biomedicina computazionale al Weill Cornell, ha lavorato con i suoi collaboratori per cercare di comprendere quanto diffuse siano le mutazioni e le alterazioni del DNA individuate nei vari campioni di tumore e cosa questo possa significare in termini di progressione del tumore e, potenzialmente, del relativo trattamento. «Le informazioni relative a cosa sia comune o meno nelle alterazioni – spiega Demichelis -guideranno l’utilizzo dei farmaci e delle cure in relazione al paziente».

Il progetto della Lotta al Cancro della Prostata
Il team internazionale di ricerca ha collaborato per anni all’analisi e alla mappatura del genoma del cancro alla prostata. Risultato di questi studi è la convinzione che le alterazioni genomiche strutturali siano un fattore chiave per lo sviluppo e la progressione del cancro. Questo studio ha condotto il sequenziamento di 57 genomi del cancro alla prostata e di genomi interi di tessuti omologhi normali. I ricercatori hanno individuato un numero sorprendente di alterazioni genetiche nelle cellule cancerose della prostata molte delle quali sono state validate attraverso il resequenziamento e altri metodi.
Il lavoro di ricerca ha rivelato che alcune mutazioni genetiche avvengono in modo improvviso e coordinato, con scoppi periodici, causando una riorganizzazione del DNA su larga scala, che porta allo sviluppo del tumore. «Questa scoperta – spiega Francesca Demichelis – smentisce quanto finora sembrava assodato e cioè che sia uno sviluppo graduale del carcinoma ad annullare, nel corso del tempo, la capacità di controllo della crescita della cellula. Questo processo dall’andamento improvviso – denominato “evoluzione del cancro a macchie/spot” – può essere paragonato alla quanto prevede la teoria dell’evoluzione per le specie viventi, secondo la quale i cambiamenti di stato in una specie si verificano proprio con intervalli repentini».
Dopo aver scoperto che le anomalie del DNA si manifestano in modo altamente interdipendente, i ricercatori hanno denominato “cromoplexia” questi scoppi di interruzioni periodiche nelle cellule del cancro che portano a una complessa ristrutturazione del genoma. La cromoplexia è un processo comune attraverso il quale regioni genomiche geograficamente distanti potrebbero essere distrutte improvvisamente, in un modo coordinato. La caratteristica condivisa è che queste alterazioni sembrano verificarsi secondo uno schema sequenziale, a macchie, progettato per eliminare i geni anti-cancerogeni. Questo nuovo modello di crescita tumorale mostra come le cellule guadagnino un vantaggio grazie alla mutazione di più geni simultaneamente, anziché gradualmente.
«La ricerca – aggiunge Demichelis – ha richiesto lo sviluppo di speciali strumenti computazionali, in grado di superare la semplice individuazione, come la presenza o l’assenza, di un’aberrazione specifica e di quantificare il dosaggio della mutazione, ovvero quante cellule tumorali presentano la specifica mutazione nel tumore del paziente. Questa impostazione sviluppata nel laboratorio del CIBIO sfrutta le informazioni genetiche di ogni individuo e classifica ogni mutazione come omogenea o disomogenea. Una classificazione come questa ci consente di delineare l’ordine secondo il quale le mutazioni si verificano e lo stato di progressione del tumore. Questo ci suggerisce che i pazienti che presentano delle mutazioni disomogenee potrebbero non reagire in modo tanto efficace ai farmaci, quanto i pazienti che presentano mutazioni omogenee”.

Verso la precision medicine per la Lotta al Cancro della Prostata
«Si tratta di un primo, concreto esempio nella direzione della medicina di precisione: un’evoluzione della ricerca su cui al CIBIO stiamo scommettendo molto», commenta Alessandro Quattrone, direttore del Centro di biologia integrata dell’Università di Trento. «È una vera e propria rivoluzione nel modo di affrontare i problemi aperti della terapia della patologia tumorale, con una nuova prospettiva, quella che parte dalla specificità dell’individuo. La Precision Medicine consente di personalizzare al massimo gli interventi e di determinare il profilo di rischio di ciascuna persona. Permette di monitorare l’evoluzione della patologia e permetterà in un prossimo futuro di realizzare appropriati interventi preventivi oltre che di selezionare la terapia, la dose e il tempo di trattamento migliori».
Anticipata dal primo sequenziamento del genoma umano nel 2001, la Precision Medicine è stata preparata grazie all’introduzione di strumenti informatici in grado di interpretarlo in modo sempre più efficace. Oggi a segnare la svolta è stata l’introduzione di una nuova tecnologia di sequenziamento di DNA che permette di leggere genomi al costo di una TAC. «La Precision Medicine – aggiunge Quattrone – fa uso dell’informazione contenuta nel nostro genoma e nel genoma dei nostri tessuti malati per suggerire come trattare le nostre malattie. Questo strumento è di gran lunga il più potente di ogni altra forma di lettura e comprensione delle malattie disponibile oggi alla scienza medica, e nel caso del cancro presto sarà il primo modo per valutarlo. In breve tempo comprenderemo sempre di più quello che già un poco sappiamo: che ogni individuo è diverso, che ogni malattia è diversa, e ogni cura dovrà essere tarata precisamente su queste diversità».
Iniziative di Precision Medicine stanno nascendo dalla seconda metà del 2012 negli Stati Uniti, e adesso anche l’Europa comincia a muoversi. L’Università di Trento per il tramite del suo Centro per la Biologia Integrata (CIBIO) avvierà alla fine del 2013 la prima iniziativa italiana di Precision Medicine.

La collaborazione internazionale uniti per la Lotta al Cancro della Prostata
La scoperta della cromoplexia è il risultato del lavoro di un team di ricerca che ha collaborato attivamente per sequenziare i genomi interi di 57 tumori della prostata e comparare i dati a sequenze presenti in tessuti normali omologhi. La futura terapia contro il cancro dipenderà proprio dall’identificazione di set complessi di mutazioni e riorganizzazioni genetiche in ogni paziente.
«Sapere cosa realmente accade nel corso del tempo al genoma del cancro – aggiunge Mark Rubin, vice direttore di patologia sperimentale alla Weill Cornell e co-autore dello studio – può portare ad una diagnosi più accurata della malattia e auspicabilmente a cure più efficaci in futuro. Le nostre scoperte rappresentano un nuovo modo di pensare la genomica del cancro e il suo trattamento nel caso di carcinoma della prostata e potenzialmente di altri tipi di carcinoma. Ogni paziente malato di cancro può mostrare pattern individuali di disfunzioni genetiche che dovranno essere comprese, in modo da poter somministrare cure adeguate. Potrebbe essere necessario ricorrere a combinazioni di farmaci per interrompere queste irregolarità genetiche. Attualmente non è possibile fornire questi test ad ogni paziente. Tuttavia il nostro studio suggerisce che questa evoluzione del cancro “a macchie” potrebbe creare un sottogruppo di geni he offrono un vantaggio selettivo alla crescita del tumore. Se questo fosse vero, potremmo essere in grado di annullare un numero determinate di elementi genetici responsabili dei singoli tumori alla prostata».
«Per la prima volta siamo stati in grado di mappare il paesaggio genetico di un cancro alla prostata durante il suo sviluppo nel corso del tempo» – spiega Levi Garraway del Broad Institute del MIT e di Harvard e assistente professore presso il Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School. «La complessa riorganizzazione genomica che abbiamo scoperto, avviene in determinati momenti dello sviluppo del tumore. Rappresenta un modello unico e importante di carcinogenesi che probabilmente sarà rilevante anche in altri tipi di tumore».

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