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7 settembre 2010

Università Politecnica delle Marche: Alfa-Tocoferil succinato promuove selettivamente la morte cellulare indotta dalla combinazione vitamina K3 ed acido ascorbico

Una strategia per ridurre gli effetti secondari degli agenti anti-tumorali è quella di potenziare l’effetto terapeutico attraverso la combinazione di essi. Recentemente è stato osservato che vitamina K3 (VK3) ed acido ascorbico (AA) presentano un effetto anti-tumorale sinergico legato alla produzione extracellulare di H2O2. Tuttavia, la somministrazione di tali prodotti in combinazione può essere accompagnata da effetti secondari dannosi correlati alle alte dosi. Per eliminare questi potenziali effetti secondari abbiamo ipotizzato che la morte cellulare indotta dall’ insulto ossidativo extracellulare possa essere potenziata combinando agenti apoptotici che agiscono con diverse modalità di azione per ottenere effetti elevati utilizzando quantità minori di anti tumorali.

In cellule tumorali umane di prostata (PC3) è stato valutato l’effetto della combinazione di un potente agente anti-tumorale con azione a livello mitocondriale, l’ a -tocoferil succinato ( a -TOS) derivato della vitamina E, con la VK3 ed AA . Le cellule PC3 sono risultate suscettibili al trattamento con a -TOS e VK3, ma resistenti ad AA. Un effetto sinergico è stato osservato combinando VK3-AA, mentre le combinazioni a -TOS-VK3 e a -TOS-AA hanno mostrato rispettivamente effetto antagonista ed additivo. La combinazione di dosi sub-letali di VK3-AA con dosi sub-letali di a -TOS hanno indotto un’efficiente e selettiva morte cellulare per probabile ‘autoschizis’. Tale morte è risultata associata a perossidazione lipidica, frammentazione del DNA, alterazione del citoscheletro, alterazione lisosomiale e mitocondriale con rilascio di citocromo c senza però attivazione caspasica.

L’inibizione delle proteasi lisosmiali non hanno attenuato la morte cellulare indotta dalla combinazione dei tre agenti. Queste osservazioni supportano l’emergente idea che l’effetto sinergico derivato dalla combinazione di alcuni agenti anti-tumorali possa attenuare la tossicità di effetti collaterali derivanti dall’utilizzo di singoli agenti ad elevate dosi.

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